Métin

Des circuits neuronaux sous-tendent tous nos comportements du plus simple au plus complexe. Leur développement est programmé génétiquement depuis la production des neurones jusqu”à la construction de réseaux de neurones et s’ajuste à l’environnement en interagissant avec celui-ci. De nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques résultent de défauts de ces processus de développement. Notre équipe s’intéresse à comprendre les mécanismes développementaux responsables de défauts de positionnement des neurones, et d’anomalies de leurs connexions. Nous étudions ces mécanismes chez la souris dans le contexte de 3 systèmes modèles, les interneurones du cortex, le système visuel et le système sérotoninergique qui sont impliqués dans des pathologies développementales telles que le retard mental, des anomalies visuelles comme l’albinisme, et l’anxiété ou la dépression.

Projet 1 : Migration des interneurones corticaux – Rôle de Sonic Hedgehog et du cil primaire
Responsable : Christine Métin

Les interneurones GABAergiques jouent un rôle fondamental dans la régulation de l’activité corticale, en contrôlant l’excitabilité des neurones principaux. Des anomalies du développement des interneurones sont impliquées dans des pathologies comme l’épilepsie, le retard mental, l’autisme et la schizophrénie. Les interneurones corticaux sont générés à distance du cortex, dans la partie ventrale du cerveau antérieur. Pendant la vie embryonnaire, ils effectuent une migration à longue distance pour rejoindre le cortex. Nous avons montré que les interneurones GABAergiques sont capables d’assembler un cil primaire pendant leur migration et que le cil contrôle leur trajectoire. Le mécanisme impliqué est encore inconnu. Sonic Hedgehog (Shh) influence aussi la migration de ces neurones, par un processus qui implique le cil.

Notre objectif est de comprendre comment Shh et le cil primaire, à travers leur effet sur la signalisation locale et la régulation transcriptionnelle, contrôlent la migration des neurones GABAergiques dans le cortex embryonnaire et influencent la formation des circuits corticaux inhibiteurs.

Nous étudions ces questions chez la souris en combinant des approches in vivo (analyses d’animaux mutants et transgéniques), et in vitro (tranches organotypiques, co-cultures et cultures sur des substrats micro-fabriqués). La migration des interneurones GABAergiques est analysée par imagerie dynamique et en microscopie à haute résolution.

Figure 1 : (A) Coupe coronale schématique de l’hémisphère gauche d’un embryon de souris montrant le trajet de migration des neurones GABAergiques de l’éminence ganglionnaire médiane (EGM) vers le cortex (voies tangentielles en bleu et vert, voies radiales en jaune). (B) Immunomarquage (vert) du cil primaire d’un neurone d’EGM (rouge) migrant sur un substrat de cellules corticales (noyaux en bleu). (C) L’ablation du cil primaire ou l’application de cyclopamine (inhibiteur de la voie Sonic hedgehog, SHH) maintient les neurones de l’EGM dans leur voie de migration tangentielle alors que l’application de SHH favorise leur sortie de la voie tangentielle (D’après Pedraza & Métin, 2014).

Projet 2 : Développement des voies visuelles – Implication dans l’albinisme
Responsable : Alexandra Rebsam

L’organisation topographique très précise des neurones de la rétine vers le cerveau est à la base de notre vision. Les cellules ganglionnaires (CGR) de la rétine sont guidées vers les centres nerveux (thalamus visuel et colliculus) où elles forment des cartes rétinotopiques, permettant une représentation point à point de la rétine. A cette organisation se superpose une répartition spécifique des afférences visuelles en provenance de chaque œil qui est à la base de la vision stéréoscopique. Les pathologies de cette connectivité incluent diverses pathologies génétiques dont l’albinisme.

Nous étudions le rôle de molécules de guidage, les sémaphorines/plexines dans cette mise en place, et l’impact de mutations comme celles de l’albinisme pour le développement de l’œil. Chez l’homme et dans les modèles animaux albinos, les circuits de la rétine ne se développent pas normalement et les cartes rétiniennes binoculaires sont désorganisées, ce qui conduit à des défauts visuels. Les mécanismes mis en jeu ne sont pas compris.

Nos approches combinent l’analyse de modèles génétiques chez la souris avec le traçage des voies et des études moléculaires. En outre, nous développons l’analyse in vitro de cellules souches pour étudier la physiopathologie de la maladie.

Pour plus d’informations, voir: www.rebsam.org

Projet 3 : Développement des circuits sérotoninergiques – Rôle de la sérotonine dans le stress néonatal et le comportement maternel
Responsable : Patricia Gaspar

La sérotonine (5-HT) influence de nombreux processus physiologiques, comme l’adaptation au stress pendant différentes périodes de la vie. Les pathologies liées à des dysfonctionnements sérotoninergiques incluent un grand nombre d’affections psychiatriques, en particulier les pathologies anxio-dépressives. La 5-HT est en effet la cible majeure des antidépresseurs qui inhibent la recapture de la 5-HT et augmentent ainsi sa concentration à la synapse. Pendant le développement la 5-HT joue un rôle particulier pour influencer la construction des réseaux de neurones. Cet effet s’exerce à de nombreux niveaux mais il est particulièrement marqué pendant des périodes critiques de développement pendant lesquels l’environnement module le raffinement des circuits, en modulant l’activité des neurones.

Notre équipe s’attache à comprendre la signalisation particulière de la 5-HT pendant le développement et les implications particulières de cette signalisation dans le comportement maternel et pour les effets à long terme du stress néonatal. En parallèle nous cherchons à identifier comment différents sous types de neurones sérotoninergiques dans le raphé se développent et contribuent à différentes régulations comportementales. Nos approches combinent des modèles in vivo (modèles génétiques chez la souris, analyse du comportement) et in vitro (cellules souches).

Composition de l’équipe

Responsables : Patricia Gaspar (DR1 INSERM) et Christine Métin ( DR2 INSERM)
• Alexandra Rebsam CR2 INSERM
• Christine Laclef MC UPMC
• Sophie Scotto MC UPMC
• Aude Muzerelle IE INSERM
• Maria Pedraza Boti Post-doctorante
• Mariano Soiza Relly Post Doctorant
• Anne Teissier Post doctorante
• Claire Leclech Doctorante
• Teng Teng Doctorant
• Delphine Prieur Doctorante
• Jimmy Olusakin Doctorant
• Akindé Lawrence-stagiaire M1.