Notre objectif est d’identifier les mécanismes de signalisation intracellulaire qui sous-tendent les changements comportementaux de longue durée.

Contexte scientifique

La capacité du système nerveux de s’adapter à un environnement variable et d’apprendre dépend de la modulation et de la plasticité des synapses entre ces neurones, qui est régulée par leur activité et par de multiples neuromodulateurs. Les changements durables font aussi intervenir des modifications morphologiques et fonctionnelles plus générales et font intervenir des variations de traduction de protéines et de transcription de gènes.

Notre principal modèle d’étude est le striatum qui joue un rôle essentiel dans le contrôle des mouvements, la motivation, la formation des habitudes et la mémoire procédurale. Le striatum est la structure d’entrée des ganglions de la base, un ensemble de boucles neuronales complexes dont une fonction proposée est la sélection de l’action. Les neurones principaux du striatum sont les neurones GABAergiques de taille moyenne (medium-size spiny neurons, MSN, ou striatal projection neurons, SPN). Ils intègrent les informations sensorimotrices des fibres glutamatergiques venant du cortex cérébral cortex et du thalamus, avec l’erreur de prédiction de récompense fournie par les afférences dopaminergiques.

La dopamine contrôle le fonctionnement des neurones striataux et leur plasticité à long terme, contribuant ainsi à l’apprentissage par renforcement. Les drogues addictives détournent ces processus normaux en augmentant directement la dopamine extracellulaire. La dopamine est aussi nécessaire à l’initiation et la réalisation des mouvements. Son absence est responsable de la maladie de Parkinson.

Résultats obtenus

Le travail de l’équipe a contribué à l’identification des voies de signalisation activées par les récepteurs de la dopamine et d’autres neurotransmetteurs. Ces voies font intervenir la protéine G(alpha)olf, les protéines kinases PKA (activée par l’AMPc) et ERK (extracellular signal-regulated kinase), ainsi que la régulation de la protéine phosphatase 1 par la DARPP-32 (dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, 32 kDa). L’équipe a identifié certaines cibles fonctionnellement importantes de ces voies de signalisation, notamment dans le noyau et mis en évidence les multiples différences de signalisation entre les deux populations principales de neurones de sortie, exprimant le récepteur D1 ou le récepteur D2. Ces voies de signalisation contribuent aux effets durables des drogues addictives, à l’apparition des mouvements anormaux (dyskinésies) induits par la L-DOPA, et aux effets des médicaments antipsychotiques.

L’équipe étudie aussi le rôle et la régulation des tyrosines kinases non récepteurs FAK (focal adhesion kinase) et Pyk2. Elle a clarifié les mécanismes moléculaires d’activation de FAK en collaboration avec Stefan Arold (KAUST) et de la translocation nucléaire de Pyk2. Les résultats récents de l’équipe ont mis en évidence le rôle de Pyk2 dans le fonctionnement et la plasticité des synapses de l’hippocampe et son implication dans différentes situations pathologiques comme les modèles murins des maladies de Huntington et d’Alzheimer et les effets du stress chronique.

Travaux en cours et projets

• Etude de la dynamique de la signalisation depuis les synapses vers le noyau et de ses conséquences fonctionnelles dans des neurones vivants.
• Caractérisation des modifications transcriptionnelles et épigénétiques induites, dans des populations cellulaires identifiées du striatum, par l’apprentissage opérant ou les psychostimulants.
• Liens entre les perturbations des voies de signalisation dans les neurones du striatum et les mouvements anormaux, en focalisant sur les mutations de Gnal et Adcy5.
• Mécanismes d’activation et fonction de la tyrosine kinase Pyk2 dans les neurones.
• Rôle de Pyk2 dans les maladies de Huntington et Alzheimer.

Composition

Responsables d’équipe : Jean-Antoine Girault, DRCE Inserm

• Denis Hervé, DR2 Inserm
• Gress Kadaré, MCU Sorbonne Université
• Sophie Longueville, AI Inserm
• Tiago Mendes, post-doctorant
• Louise-Laure Mariani, chercheuse et neurologue
• Ruiyi Yuan, Doctorante Sorbonne Université

Anciens membres récents de l’équipe :

• Cristina Alcácer Fernández-Coronado, Champalimaud Institute, Lisbon, Portugal
• Omar al Massadi, Université de Santiago de Compostelle, Espagne
• Karen Brami-Cherrier, University of California at Irvine, USA
• Damien Carrel, MCU, Université de Paris
• Jean-Christophe Corvol, ICM, Paris
• Renata Coura, Paris
• Benoit de Pins, Institut Weizmann, Rehovot, Israël
• Olivia Engmann, Universitätsklinikum Jena, Allemagne
• Camille Faure, CR CNRS, Institut Cochin
• Nicolas Gervasi, CR Inserm, Collège de France
• Albert Giralt, Université de Barcelone
• Lucile Marion-Poll, Université de Genève, Suisse
• Vincenzo Mastrolia, Londres, UK
• Enrica Montalban, CNRS UMR 8251, Université de Paris
• Yukari Nakamura, Kurume University, Japan
• Yuki Nakamura, Kurume University, Japan
• Assunta Pelosi, Institut Pasteur, Paris

Principales collaborations actuelles

En France

• Jocelyne Caboche, Peter Vanhoutte, Sandrine Betuing, CNRS, Inserm, Sorbonne Université, IBPS, Paris
• Jacques Hugon, Inserm Lariboisière, Paris
• Emmanuel Rozes, ICM, Paris
• Emmanuel Valjent, IGF, Inserm CNRS Montpellier

Internationales

• Stefan Arold, KAUST, Arabie Saoudite
• Albert Giralt, Université de Barcelone
• Angus C. Nairn, Yale University, New Haven, CT, USA
• Akinori Nishi, Kurume University School of Medicine, Kurume, Fukuoka, Japan
• Jean-Pierre Roussarie, Boston University, New York

Financements

Le travail de l’équipe est actuellement soutenu financièrement par l’Inserm, Sorbonne Université, l’Agence Nationale de la Recherche (ANR), et la Fondation pour la recherche médicale (FRM).