Poncer / Lévi

Objectif et projets

Notre équipe explore les propriétés des synapses et circuits corticaux, les mécanismes qui gouvernent leur plasticité ainsi que leur altération dans la pathologie. Nos travaux se concentrent notamment sur les synapses et réseaux GABAergiques qui sont à l’origine de la transmission inhibitrice dans le cerveau adulte.
Notre objectif est de comprendre les mécanismes moléculaires qui régissent l’organisation, la fonction et la plasticité des synapses et réseaux GABAergiques. Nous espérons ainsi identifier des cibles thérapeutiques d’intérêt pour les affections neurologiques impliquant un dysfonctionnement de la transmission GABAergique, telles que l’épilepsie et le syndrome de Rett mais également certaines affections psychiatriques comme le trouble bipolaire.
Nos principaux projets actuels concernent :
– Les mécanismes neuronaux de transport des ions chlorure : les récepteurs GABAA étant majoritairement perméables aux ions chlorure, les courants qu’ils portent sont directement influencés par les gradients transmembranaires de ces ions dans les neurones. Nous étudions la fonction et la régulation du transporteur ionique KCC2 qui contrôle de façon prédominante ces gradients (Chamma et al J Neurosci 2013), ainsi que les conséquences de son extinction observée dans plusieurs affections neurologiques et psychiatriques (Gauvain et al PNAS 2011 ; Chevy et al J Neurosci 2015).

– Le recrutement synaptique des interneurones GABAergiques : les interneurones GABAergiques sont recrutés par l’activité des réseaux corticaux via l’activation des synapses glutamatergiques qu’ils reçoivent, en provenance de neurones principaux voisins ou distants. Ces synapses jouent donc un rôle déterminant dans la capacité des interneurones GABAergiques à adapter leur activité à celle du réseau, notamment lors d’activités rythmiques normales ou pathologiques. Nous explorons la fonction et les règles de plasticité de ces synapses dans populations identifiées d’interneurones GABAergiques (Le Roux et al J Physiol 2013) et leur altération dans des modèles animaux d’épilepsie expérimentale.

– L’ancrage synaptique des récepteurs du GABA : les récepteurs GABAA diffusent rapidement dans la membrane neuronale mais sont capturés au niveau des synapses inhibitrices, notamment par leur ancrage à la protéine d’échafaudage géphyrine. Cet ancrage détermine le nombre de récepteurs synaptiques et donc la fonction de la synapse GABAergique. Nous examinons les déterminants moléculaires de cet ancrage, sa modulation par l’activité neuronale (Lévi et al Neuron 2008) ainsi que les conséquences de mutations humaines, affectant les récepteurs GABAA et la géphyrine, associées à diverses affections neurologiques (Eugène et al J Neurosci 2013 ; Bouthour et al Cereb Cortex 2012). Nous explorons également les effets d’une exposition chronique à la caféine sur la stabilité des synapses GABAergiques, notamment au cours du développement postnatal précoce.

Approches expérimentales

Nous utilisons une approche pluridisciplinaire combinant :
• électrophysiologie in vitro (enregistrements en patch clamp, LFP et MEA) et in vivo (ECoG)
• traçages antérogrades et expression/suppression génétique par vecteurs viraux
• optogénétique
• imagerie optique sur cellules vivantes
• microscopie super-résolutive (STED/PALM/STORM)
• suivi de molécules uniques par quantum dot, sptPALM et uPAINT
• biochimie et protéomique

Composition de l’équipe

Responsables d’équipe : Jean Christophe Poncer (DR Inserm) et Sabine Lévi (DR CNRS)

• Marianne Renner, Professeur Sorbonne Université
• Xavier Marquès, Ingénieur d’Etude Sorbonne Université
• Marion Russeau, Technicienne INSERM
• Etienne Côme, doctorant Sorbonne Université
• Florian Donegger, doctorant Sorbonne Université

• Zaha Merlaud, Master 2 Sorbonne Université
• Claire Montmasson, Assistante ingénieure INSERM
• Anne-Lise Paupiah, Master 2 Sorbonne Université
• Youcef Kadri, Master 1 Pharmacie Université de Paris
• Yoness Kadiri, stagiaire Ecole Centrale de Lyon

Anciens membres de l’équipe

• Yo Otsu (Kolling Institute for Medical Research, Sydney, Australie)
• Ferran Gomez-Castro (Barcelone, Espagne)
• Martin Heubl (Laboratoires IPSEN, Paris)
• Quentin Chevy (Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA)
• Ingrid Chamma (Institut Magendie, Bordeaux)
• Nicolas Le Roux (Ministère des Finances)
• Michèle Carnaud (retraitée)
• Carolina Cabezas (Madrid, Espagne)
• Grégory Gauvain (Institut de la Vision, Paris)
• Katherine Matho (Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA)
• Walid Bouthour (Hôpitaux Universitaires de Genève)
• Félix Leroy (Columbia Univ., NY, USA)

Financement et affiliation

Notre équipe a été labélisée en 2014 par la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM). Nos projets sont par ailleurs soutenus actuellement par l’Inserm, la Fédération pour la Recherche sur le Cerveau (FRC), la Fondation Française pour la Recherche sur l’Epilepsie (FFRE), ERANET-Neuron et l’Agence Nationale pour la Recherche (ANR). Notre équipe est affiliée à l’Inserm et à Sorbonne Université ainsi que laboratoire d’excellence BioPsy et au réseau Ecole des Neurosciences de Paris (ENP).