Objectif et projets

Notre objectif est d’approfondir notre compréhension des mécanismes physiopathologiques des épilepsies focales – les formes d’épilepsie les plus courantes chez les adultes et souvent réfractaires aux médicaments antiépileptiques – dans une perspective translationnelle, afin d’identifier de nouvelles cibles pour des traitements plus spécifiques et plus efficaces. Nos projets s’appuient sur des recherches récentes en cours et particulièrement prometteuses, mais incluent également de nouveaux développements. Ils s’appuient sur un large éventail d’approches expérimentales multi-échelles, allant de l’imagerie d’une seule molécule aux études électrophysiologiques de la dynamique des réseaux in vitro dans les tissus cérébraux humains post-opératoires, ainsi qu’in vivo dans des modèles animaux pertinents.

Actuellement, nos principaux projets portent sur :

– Les mécanismes neuronaux de transport des ions chlorure : les récepteurs GABAA étant principalement perméables aux ions chlorure, les courants qu’ils transportent sont directement influencés par les gradients transmembranaires de chlorure dans les neurones. Nous étudions la fonction et la régulation du cotransporteur chlorure/cation KCC2, qui exerce un contrôle majeur sur ces gradients dans les neurones corticaux matures (Chamma et al J Neurosci 2013 ; Heubl et al Nat Comm 2017 ; Otsu et al J Physiol 2020 ; Al Awabdh et al J Neurosci 2021), l’impact fonctionnel de sa régulation à la baisse, tel qu’observé dans de nombreux troubles neurologiques tels que les épilepsies focales (Gauvain et al PNAS 2011 ; Chevy et al J Neurosci 2015 ; Goutierre et al Cell Rep 2019 ; Simmonet et al Neuropsychopharmacology 2023), ainsi que le potentiel thérapeutique des médicaments améliorant le KCC2 dans l’épilepsie pharmacorésistante (Donneger et al bioRxiv 2023). Les projets actuels se concentrent sur l’impact fonctionnel des mutations affectant le gène Slc12a5 codant pour KCC2 et associées à l’épilepsie, ainsi que sur le rôle de KCC2 dans le développement cortical précoce.

– L’architecture cellulaire des réseaux épileptiques : dans les épilepsies focales, les activités interictales et ictales sont généralement initiées dans des zones restreintes de la zone épileptogène. En utilisant des échantillons de cerveau réséqués chez des patients épileptiques pharmacorésistants ainsi que des modèles animaux, nous explorons l’identité cellulaire et moléculaire des réseaux épileptogènes en mettant en œuvre i) des approches non biaisées couplées à des analyses transcriptomiques pour révéler l’identité des cellules et des circuits recrutés pendant les activités pathologiques et ii) des approches interventionnelles pour évaluer le lien de causalité entre l’activité de neurones et d’ensembles spécifiques et l’émergence de crises d’épilepsie. Ces projets impliquent des enregistrements électrophysiologiques d’échantillons de cerveau humain postopératoire in vitro, des analyses transcriptomiques spatiales et de cellules uniques (patch-seq), le marquage dépendant de l’activité d’ensembles neuronaux actifs et la manipulation opto/chemo-génétique de l’activité neuronale.

– La régulation de l’excitabilité neuronale par les canaux Kv2.1 : Les canaux Kv2.1 sont nécessaires à la repolarisation de la membrane après un tir à haute fréquence, régulant ainsi la fréquence de tir dans les neurones. De nombreuses mutations du gène KCNB1 codant pour les canaux Kv2.1 ont récemment été identifiées chez des patients atteints d’épilepsies encéphalopathiques. Ces troubles se caractérisent par un dysfonctionnement généralisé du cerveau avec des crises d’épilepsie et des troubles cognitifs. Nous effectuons une exploration intégrée et multi-niveaux (des molécules aux réseaux neuronaux) des mécanismes par lesquels Kv2.1 contrôle l’excitabilité neuronale et comment ils sont affectés par les mutations.

Approches expérimentales

Nous utilisons une approche pluridisciplinaire combinant :
• électrophysiologie in vitro (enregistrements en patch clamp, LFP et MEA) et in vivo (ECoG)
• traçages antérogrades et expression/suppression génétique par vecteurs viraux
• opto/chemogénétique
• imagerie optique sur cellules vivantes
• microscopie super-résolutive (STED/PALM/STORM)
• suivi de molécules uniques par quantum dot, sptPALM et uPAINT microscopie super-résolutive (STED/PALM/STORM)
• tissus postopératoires humains
• biochimie et protéomique

Notre équipe rejoindra en 2025 l’Institut du Cerveau.

Composition de l’équipe

Responsable d’équipe : Jean Christophe Poncer (DR Inserm)

• Marianne Renner, Professeure Sorbonne Université
• Sophie Longueville, IE Inserm

• Carla Pagan, Doctorante, Sorbonne Université
• Mélina Scopin, Doctorante, Sorbonne Université
• Esther Bliard, doctorante, Sorbonne Université
• Capucine Gendre, doctorante, Sorbonne Université
• Camila Morel Soto, stagiaire M2, Université Paris-Saclay

Anciens membres de l’équipe

• Marion Russeau (ESPCI, Paris)
• Sabine Lévi (ESPCI, Paris)
• Florian Donneger (Stanford University, USA)
• Sana Al Awabdh (UFR Biomédicale, Univ de Paris)
• Clémence Simonnet (Univ. Geneve, Suisse)
• Etienne Côme (Utopies, Paris)
• Manisha Sinha (Dept of Psychology, Univ Michigan, Ann Arbor, USA)
• Yo Otsu (Kollig Institute for Medical Research, Sydney, Australie)
• Jessica C Pressey (Dept of Cell and Systems Biology, Univ Toronto, Canda)
• Eric J Schwartz (Neuroscience Paris Seine, Paris)
• Ferran Gomez-Castro (Barcelone, Espagne)
• Martin Heubl (Laboratoires IPSEN, Paris)
• Quentin Chevy (Cold Spring Harbor Lab., NY, USA)
• Ingrid Chamma (Institut Magendie, Bordeaux)
• Nicolas Le Roux (Ministère des Finances, Paris)
• Micèle Carnaud (retraitée)
• Carolina Cabezas (Madrid, Espagne)
• Grégory Gauvain (Institut de la Vision, Paris)
• Walid Bouthour (Hôpitaux Universitaires de Genève, Suisse)
• Félix Leroy (Columbia University, NY, USA)

Financements et affiliation

Notre équipe a été labélisée en 2014 par la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM). Nos projets sont par ailleurs soutenus actuellement par l’Inserm, la Fédération pour la Recherche sur le Cerveau (FRC), la Fondation Française pour la Recherche sur l’Epilepsie (FFRE), ERANET-Neuron et l’Agence Nationale pour la Recherche (ANR). Notre équipe est affiliée à l’Inserm et à Sorbonne Université ainsi que laboratoire d’excellence BioPsy et au réseau Ecole des Neurosciences de Paris (ENP).