Poncer / Lévi

Objectif et projets

Notre équipe explore les propriétés des synapses et circuits corticaux, les mécanismes qui gouvernent leur plasticité ainsi que leur altération dans la pathologie. Nos travaux se concentrent notamment sur les synapses et réseaux GABAergiques qui sont à l’origine de la transmission inhibitrice dans le cerveau adulte.
Notre objectif est de comprendre les mécanismes moléculaires qui régissent l’organisation, la fonction et la plasticité des synapses et réseaux GABAergiques. Nous espérons ainsi identifier des cibles thérapeutiques d’intérêt pour les affections neurologiques impliquant un dysfonctionnement de la transmission GABAergique, telles que l’épilepsie et le syndrome de Rett mais également certaines affections psychiatriques comme le trouble bipolaire.

Nos principaux projets actuels concernent :

– Les mécanismes neuronaux de transport des ions chlorure : les récepteurs GABAA étant majoritairement perméables aux ions chlorure, les courants qu’ils portent sont directement influencés par les gradients transmembranaires de ces ions dans les neurones. Nous étudions la fonction et la régulation du transporteur ionique KCC2 qui contrôle de façon prédominante ces gradients (Chamma et al J Neurosci 2013 ; Heubl et al Nature Comm 2017 ; Otsu et al J Physiol 2020), ainsi que les conséquences de son extinction observée dans plusieurs affections neurologiques et psychiatriques (Gauvain et al PNAS 2011 ; Chevy et al J Neurosci 2015 ; Goutierre et al Cell reports 2019).

– L’ancrage synaptique des récepteurs du GABA : les récepteurs GABAA diffusent rapidement dans la membrane neuronale mais sont capturés au niveau des synapses inhibitrices, notamment par leur ancrage à la protéine d’échafaudage géphyrine. Cet ancrage détermine le nombre de récepteurs synaptiques et donc la fonction de la synapse GABAergique. Nous examinons les déterminants moléculaires de cet ancrage, sa modulation par l’activité neuronale ainsi que les conséquences de mutations humaines, affectant les récepteurs GABAA et la géphyrine, associées à diverses affections neurologiques (Eugène et al J Neurosci 2013 ; Bouthour et al Cereb Cortex 2012 ; Lévi et al Neuropharmacology 2015). Nous explorons également les effets d’une exposition chronique à la caféine sur la stabilité des synapses GABAergiques, notamment au cours du développement postnatal précoce.

– La régulation de l’excitabilité intrinsèque par le canal K+ dépendant du voltage Kv2.1. Les canaux Kv2 sont nécessaires à la repolarisation membranaire lors de décharges de potentiels d’action à haute fréquence et participent ainsi à la régulation de la fréquence de décharge. De nombreuses mutations du gène KCNB1, codant pour Kv2.1, ont été récemment décrites chez des patients atteints d’encéphalopathie épileptique. Cette pathologie est caractérisée par un dysfonctionnement cérébral généralisé avec crises épileptiques et troubles cognitifs. Le lien causal entre les mutations et les troubles observés demeure inconnu. Notre objectif est de comprendre de manière intégrée et multi-niveau (de la molécule au réseau neuronal) les mécanismes par lesquels Kv2.1 contrôle l’activité des neurones et d’ensembles neuronaux et comment ces mécanismes sont affectés par les mutations.

Approches expérimentales

Nous utilisons une approche pluridisciplinaire combinant :
• électrophysiologie in vitro (enregistrements en patch clamp, LFP et MEA) et in vivo (ECoG)
• traçages antérogrades et expression/suppression génétique par vecteurs viraux
• optogénétique
• imagerie optique sur cellules vivantes
• microscopie super-résolutive (STED/PALM/STORM)
• suivi de molécules uniques par quantum dot, sptPALM et uPAINT
• biochimie et protéomique

Composition de l’équipe

Responsables d’équipe : Jean Christophe Poncer (DR Inserm) et Sabine Lévi (DR CNRS)

• Marianne Renner, Professeure, Sorbonne Université
• Xavier Marquès, Ingénieur d’Etudes, Sorbonne Université
• Marion Russeau, Technicienne, INSERM
• Etienne Côme, Doctorant, Sorbonne Université
• Florian Donneger, Doctorant, Sorbonne Université
• Zaha Merlaud, Doctorante, Sorbonne Université
• Alle-Lise Paupiah, Doctorante, Sorbonne Université
• Claire Monmasson, Assistante Ingénieure, INSERM
• Youcef Kadri, Master 1 Pharmacie, Université de Paris
• Yoness Kadiri, stagiaire Ecole Centrale de Lyon

Anciens membres de l’équipe

• Sana Al Awabdh (UFR Biomédicale, Univ de Paris)
• Manisha Sinha (Dept of Psychology, Univ Michigan, Ann Arbor, USA)
• Yo Otsu (Kollig Institute for Medical Research, Sydney, Australie)
• Jessica C Pressey (Dept of Cell and Systems Biology, Univ Toronto, Canda)
• Eric J Schwartz (Neuroscience Paris Seine, Paris)
• Ferran Gomez-Castro (Barcelone, Espagne)
• Martin Heubl (Laboratoires IPSEN, Paris)
• Quentin Chevy (Cold Spring Harbor Lab., NY, USA)
• Ingrid Chamma (Institut Magendie, Bordeaux)
• Nicolas Le Roux (Ministère des Finances, Paris)
• Micèle Carnaud (retraitée)
• Carolina Cabezas (Madrid, Espagne)
• Grégory Gauvain (Institut de la Vision, Paris)
• Walid Bouthour (Hôpitaux Universitaires de Genève, Suisse)
• Félix Leroy (Columbia University, NY, USA)

Financements et affiliation

Notre équipe a été labélisée en 2014 par la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM). Nos projets sont par ailleurs soutenus actuellement par l’Inserm, la Fédération pour la Recherche sur le Cerveau (FRC), la Fondation Française pour la Recherche sur l’Epilepsie (FFRE), ERANET-Neuron et l’Agence Nationale pour la Recherche (ANR). Notre équipe est affiliée à l’Inserm et à Sorbonne Université ainsi que laboratoire d’excellence BioPsy et au réseau Ecole des Neurosciences de Paris (ENP).