Intérêts principaux

Notre groupe est intéressé par le contrôle de la plasticité neuronale dans le système nerveux central et ses altérations pathologiques et pharmacologiques. Des circuits neuronaux fonctionnels reposent sur un équilibre sophistiqué entre l’élaboration de synapses et l’élimination des connexions neuronales redondantes ou inappropriées. La schizophrénie et les troubles du spectre de l’autisme sont des troubles neurodéveloppementaux caractérisés par des perturbations de la connectivité cérébrale qui entraînent un éventail de symptômes, notamment des déficits cognitifs et sociaux. Il a été émis l’hypothèse que ces pathologies surviennent en partie en raison de déficits dans l’élagage des synapses, produisant ainsi des circuits aberrants. Des études récentes ont mis en évidence des liens entre activation des cellules microgliales, macrophages résidents du cerveau, et pathologies psychiatriques, notamment la dépression, la schizophrénie ou l’autisme. Cependant, le rôle des microglies dans le contrôle du comportement n’est pas établi, et on ignore comment l’activation microgliale est modulée dans ces pathologies.

D’autre part, la schizophrénie est hautement héréditaire et les études d’association à l’échelle du génome ont montré que le complexe majeur d’histocompatibilité présente la plus grande association génétique avec la schizophrénie. En particulier, le complément C4, qui est situé dans ce locus, est associé à la schizophrénie puisque des mutations spécifiques qui provoquent une expression accrue de C4 confèrent un plus grand risque pour cette pathologie. Nous souhaitons comprendre le rôle d’une protéine clé du système immunitaire, le complément C4, dans les altérations cérébrales qui sont associées à la schizophrénie. Nous étudions notamment l’implication de C4 dans les interactions glie-neurones et la transmission synaptique. A plus long terme, ces résultats pourront être exploités pour identifier de nouvelles cibles de médicaments et ainsi développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Questions posées

 Au cours de ces dernières années, nous avons progressé dans la compréhension des mécanismes moléculaires initiés par l’activation des récepteurs de la sérotonine et/ou des microglies grâce à des modèles cellulaires et de souris transgéniques. Nos travaux en cours se concentrent sur :

• Rôle des présynaptiques des récepteurs 5-HT_2B dans la régulation positive des neurones à la sérotonine : contribution à l’anxiété et la dépression ? L’excès de contrôle inhibiteur exercé par les récepteurs 5-HT_1A en absence de récepteurs 5-HT_2B peut expliquer le manque de réponse comportementale aux ISRS. Nos résultats récents qui révèlent le récepteur 5-HT_2B comme un régulateur positif direct des neurones sérotoninergiques, soutiennent l’hypothèse selon laquelle les récepteurs 5-HT_2B contrôlent l’excitabilité de ces neurones contrecarrent l’action négative des autorécepteurs 5-HT_1A/_1B et participent ainsi à l’homéostasie du système sérotoninergique. Nos travaux cherchent à élucider les mécanismes moléculaires impliqués.

• Rôle du récepteur 5-HT_2B dans la neuroinflammation : la microglie nouvelle cibles du système sérotoninergique dans les troubles psychiatriques ? Nous proposons de tester l’hypothèse selon laquelle une inflammation, et en particulier une activation anormale de la microglie au cours de périodes critiques postnatales, est un facteur de sensibilité aux troubles psychiatriques. Ces travaux devraient indiquer comment les interactions du gène (mutation) et l’environnement (infection) peuvent déterminer la susceptibilité aux troubles psychiatriques.

• Rôle du complément C4 dans la schizophrénie : la microglie nouvelle cibles thérapeutique ? Des travaux antérieurs ont montré que les souris déficientes en diverses protéines du complément ont une taille réduite des terminaisons synaptiques pendant le développement, supportant que C4 exerce ses effets par l’activation de la cascade du complément. Nous proposons qu’il existe une fenêtre de développement critique au cours de laquelle les circuits corticaux préfrontaux sont sensibles aux altérations de l’expression de C4, ouvrant ainsi la possibilité d’une intervention thérapeutique précoce pour modifier la trajectoire de développement de la schizophrénie.

Ensemble, ces études devraient permettre de déterminer le lien entre autisme / dépression / psychose, et les voies pertinentes, (la sérotonine, les sous-type de neurones et/ou les cellules microgliales) et de contribuer ainsi à définir précisément le rôle de la sérotonine et des microglies dans la connectivité et l’activité de ces neurones.

Composition de l’équipe

Co-responsables d’équipe : Anne Roumier (PU Sorbonne Université) ; Corentin Le Magueresse (CR1 INSERM)

• Luc Maroteaux, DR1 CNRS éméritat
• Catherine Béchade, CR1 INSERM
• Sophie Scotto, MC Sorbonne Université
• Chloe Lourenço, AI INSERM
• Emilie Turlure, PhD Student Sorbonne Université
• Ariane Fayad, PhD student Sorbonne Université
  
  

Anciens membres de l’équipe :

• Célia Delhaye, PhD Student Sorbonne Université
• Nayadoleni Nieves-Rivera, PhD Student Sorbonne Université
• Imane Moutkine, IE INSERM
• Giulia Albertini, Post-doc INSERM
• Mélanie Druart, Post-doc INSERM
• Amina Benhadda, PhD Student Sorbonne Université
• Fanny Etienne, PhD student Sorbonne Université
• Ivana D’Andrea, Post-doc INSERM (PhD Florence, Italie)
• Emily Quentin, PhD student UPMC
• Pothitos Pitychoutis, Post-doc INSERM (PhD Athens, Greece)
• Silvina Diaz, Post-doc DIM STEM (PhD Buenos-Aires Argentina)
• Stéphane Doly, Post-doc (Doctorat UPMC, Paris)
• Sarah Rogan, MD-PhD student (Univ. North Carolina, Bourse Chateaubriand)
• Arnaud Belmer, Doctorant UPMC
• Sophie Mahieu, Post-doc INSERM
• Marta Kolodziejczak, Doctorante UPMC